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Exelon 9,5 mg / 24 h parche transdérmico Exelon 13,3 mg / 24 h parche transdérmico 2. cualitativa y cuantitativa composición Exelon 4,6 mg / 24 h parche transdérmico: Cada parche libera transdérmicos 4,6 mg de rivastigmina por 24 horas. Cada parche transdérmico de 5 cm2 contiene 9 mg de rivastigmina. Exelon 9,5 mg / 24 h parche transdérmico: Cada parche libera transdérmicos 9,5 mg de rivastigmina por 24 horas. Cada parche transdérmico de 10 cm2 contiene 18 mg de rivastigmina. Exelon 13,3 mg / 24 h parche transdérmico: Cada parche libera transdérmicos 13,3 mg de rivastigmina por 24 horas. Cada parche transdérmico de 15 cm2 contiene 27 mg de rivastigmina. La lista completa de excipientes, ver sección 6.1. 3. Forma farmacéutica Exelon parche de 4,6 mg / 24 h parche transdérmico: Cada parche transdérmico es un parche transdérmico de tipo matriz fina que consiste en tres capas. El exterior de la capa de soporte es de color beige y se marcaron con. Exelon 9,5 mg / 24 h parche transdérmico: Cada parche transdérmico es un parche transdérmico de tipo matriz fina que consiste en tres capas. El exterior de la capa de soporte es de color beige y se marcaron con. Exelon. 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento sintomático de leve a moderadamente grave enfermedad de Alzheimer demencia. 4.2 Posología y forma de administración El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer demencia. El diagnóstico debe realizarse de acuerdo con las directrices actuales. Al igual que en cualquier tratamiento iniciado en pacientes con demencia, el tratamiento con rivastigmina debe iniciarse sólo si hay un cuidador disponible para administrar y supervisar el tratamiento con regularidad. Rivastigmina en las velocidades de liberación in vivo por 24 h se inicia el tratamiento con 4,6 mg / 24 h. Después de un mínimo de cuatro semanas de tratamiento y si se tolera bien de acuerdo con el médico encargado del tratamiento, la dosis de 4,6 mg / 24 h se debe aumentar a 9,5 mg / 24 h, la diaria recomendada dosis eficaz, que deberá mantenerse durante el tiempo que el paciente continúa demostrando un beneficio terapéutico. 9,5 mg / 24 h es la dosis efectiva diaria recomendada, que deberá mantenerse durante el tiempo que el paciente sigue demostrando un beneficio terapéutico. Si bien tolerado y sólo después de un mínimo de seis meses de tratamiento en 9,5 mg / 24 h, el médico puede considerar un aumento de la dosis de 13,3 mg / 24 h en pacientes que han demostrado un deterioro cognitivo significativo (por ejemplo, disminución en el MMSE) y / o el deterioro funcional (basado en el juicio del médico), mientras que en la dosis diaria eficaz recomendada de 9,5 mg / 24 h (ver sección 5.1). El beneficio clínico de rivastigmina debe ser reevaluado en forma regular. La interrupción también debe ser considerado cuando la evidencia de un efecto terapéutico a la dosis óptima ya no está presente. El tratamiento debe interrumpirse temporalmente si se observan reacciones adversas gastrointestinales hasta que estas reacciones adversas se resuelven. tratamiento parche transdérmico puede reanudarse a la misma dosis si el tratamiento no se interrumpe durante más de tres días. De lo contrario, el tratamiento debe iniciarse con 4,6 mg / 24 h. El cambio de cápsulas o solución oral a parches transdérmicos Basado en exposición comparable a rivastigmina oral y transdérmica (ver sección 5.2), los pacientes tratados con Exelon cápsulas o solución oral pueden ser cambiados a Exelon parches transdérmicos de la siguiente manera: Un paciente con una dosis de 3 mg / día de rivastigmina por vía oral se puede cambiar a 4,6 mg / 24 h parches transdérmicos. Un paciente con una dosis de 6 mg / día de rivastigmina oral, se puede cambiar a 4,6 mg / 24 h parches transdérmicos. Un paciente con una dosis estable y bien tolerada de 9 mg / día de rivastigmina por vía oral se puede cambiar a 9,5 mg / 24 h parches transdérmicos. Si la dosis oral de 9 mg / día no ha sido estable y bien tolerada, se recomienda un cambio a 4,6 mg / 24 h parches transdérmicos. Un paciente con una dosis de 12 mg / día de rivastigmina oral, se puede cambiar a 9,5 mg / 24 h parches transdérmicos. Después de cambiar a 4,6 mg / 24 h parches transdérmicos, siempre que éstos son bien toleradas después de un mínimo de cuatro semanas de tratamiento, la dosis de 4,6 mg / 24 h se debe aumentar a 9,5 mg / 24 h, que es la dosis eficaz recomendada. Se recomienda aplicar la primera parche transdérmico en el día siguiente de la última dosis oral. Población pediátrica: No hay un uso relevante de Exelon en la población pediátrica en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los pacientes con peso corporal inferior a 50 kg: especial se debe tener precaución en pacientes con titulación de peso corporal inferior a 50 kg por encima de la dosis efectiva recomendada de 9,5 mg / 24 h (ver sección 4.4). Ellos pueden experimentar más reacciones adversas y pueden ser más propensos a descontinuar debido a reacciones adversas. Insuficiencia hepática: Debido a la mayor exposición de leve a moderada insuficiencia hepática como se ha observado con la formulación oral, recomendaciones de dosificación de acuerdo a la tolerancia individual debe ser seguido de cerca. Los pacientes con insuficiencia hepática clínicamente significativa pueden experimentar más reacciones adversas dependientes de la dosis. Los pacientes con insuficiencia hepática grave no se han estudiado. Particular, se debe tener precaución en dosis a estos pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2). Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis es necesaria para los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2). Método de administración Los parches transdérmicos debe aplicarse una vez al día para limpiar, sin pelo piel seca, sana e intacta en el brazo o parte superior del pecho superior o inferior de la espalda, en un lugar que no se roce con la ropa. No se recomienda aplicar el parche transdérmico en el muslo o en el abdomen debido a la disminución de la biodisponibilidad de rivastigmina observado cuando el parche transdérmico se utiliza en estas áreas del cuerpo. El parche transdérmico no debe ser aplicado a la piel enrojecida, irritada o cortada. La reaplicación en la misma ubicación exacta de la piel dentro de los 14 días se debe evitar para reducir al mínimo el riesgo potencial de irritación de la piel. Los pacientes y los cuidadores deben ser instruidos sobre las instrucciones de administración importantes: El anterior parche días se debe retirar antes de aplicar uno nuevo cada día (ver sección 4.9). El parche debe ser sustituido por uno nuevo después de 24 horas. Sólo un parche, se debe usar a la vez (ver sección 4.9). El parche se debe presionar firmemente hacia abajo durante al menos 30 segundos usando la palma de la mano hasta que los bordes estén bien pegados. Si el parche se desprende, uno nuevo se debe aplicar para el resto del día, entonces debe ser reemplazado, al mismo tiempo, como de costumbre al día siguiente. El parche se puede utilizar en situaciones cotidianas, incluyendo el baño y cuando hace calor. El parche no debe estar expuesto a fuentes de calor externas (por ejemplo, la luz solar excesiva, saunas, solarium) durante largos períodos de tiempo. El parche no se debe cortar en trozos. El uso de este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo rivastigmina, a otros derivados del carbamato oa alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. historia previa de reacciones en el lugar de aplicación sugestivos de dermatitis alérgica de contacto con el parche de rivastigmina (ver sección 4.4). 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo La incidencia y gravedad de las reacciones adversas aumentan generalmente a dosis cada vez mayores, sobre todo en los cambios de dosis. Si el tratamiento se interrumpe durante más de tres días, se debe volver a iniciarse con 4,6 mg / 24 h. El mal uso de los errores de dosificación de productos y medicamentos derivados de la sobredosis mal uso del medicamento y errores de dosificación con Exelon parche transdérmico han dado lugar a reacciones adversas graves algunos casos han requerido hospitalización, y rara vez dieron lugar a la muerte (ver sección 4.9). La mayoría de los casos de mal uso de los errores de dosificación de productos medicinales y han implicado no se quite el parche viejo al ponerse uno nuevo y el uso de múltiples parches al mismo tiempo. Los pacientes y sus cuidadores deben ser instruidos en las instrucciones de administración importantes para Exelon parche transdérmico (ver sección 4.2). trastornos gastrointestinales como náuseas, vómitos y diarrea son relacionada con la dosis, y pueden producirse cuando se inicia el tratamiento y / o el aumento de la dosis (ver sección 4.8). Estas reacciones adversas ocurren con más frecuencia en las mujeres. Los pacientes que presentan signos o síntomas de deshidratación como resultado de vómitos o diarrea prolongada pueden ser manejados con líquidos intravenosos y reducción de la dosis o la interrupción si se reconoce y se trata con prontitud. La deshidratación puede estar asociada con resultados graves. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso mientras disfruta de inhibidores de la colinesterasa, incluyendo la rivastigmina. El peso de los pacientes deben monitorizarse durante el tratamiento con Exelon parches transdérmicos. La rivastigmina puede provocar bradicardia que constituye un factor de riesgo en la aparición de torsade de pointes, predominantemente en pacientes con factores de riesgo. Se recomienda precaución en pacientes con mayor riesgo de desarrollar torsade de pointes por ejemplo, aquellos con insuficiencia compensada corazón, infarto de miocardio reciente, bradiarritmias, una predisposición a la hipopotasemia o hipomagnesemia, o el uso concomitante de fármacos que inducen prolongación y / o torsade de QT de pointes (ver secciones 4.5 y 4.8). Otras reacciones adversas Hay que tener cuidado cuando se prescribe Exelon parches transdérmicos: a los pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva. La aplicación cutánea reacciones en el lugar de aplicación reacciones locales en la piel pueden ocurrir con el parche de rivastigmina y generalmente son leves o moderadas. Los pacientes y los cuidadores deben ser instruidos en consecuencia. Estas reacciones no son en sí mismos una indicación de la sensibilización. Sin embargo, el uso de parches de rivastigmina puede provocar dermatitis de contacto alérgica. dermatitis de contacto alérgica se debe sospechar si reacciones en el lugar de aplicación se extienden más allá del tamaño del parche, si hay evidencia de una reacción local más intensa (por ejemplo, el aumento de eritema, edema, pápulas, vesículas) y si los síntomas no mejoran significativamente el plazo de 48 horas después de la retirada del parche . En estos casos, debe interrumpirse el tratamiento (ver sección 4.3). Los pacientes que desarrollan reacciones en el lugar de aplicación sugestivos de la dermatitis de contacto alérgica al parche de rivastigmina y que todavía requieren un tratamiento con rivastigmina Sólo deben cambiarse a la rivastigmina oral tras las pruebas de alergia negativas y bajo estricta supervisión médica. Es posible que algunos pacientes sensibilizados a la rivastigmina por la exposición al parche de rivastigmina puede no ser capaz de tomar rivastigmina en cualquier forma. Ha habido informes posteriores a la comercialización raros de pacientes que sufren dermatitis alérgica (diseminada) cuando se administró rivastigmina con independencia de la vía de administración (oral, transdérmica). En estos casos, debe interrumpirse el tratamiento (ver sección 4.3). Otras advertencias y precauciones La rivastigmina puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. El contacto con los ojos debe ser evitado después de manipular Exelon parches transdérmicos (ver sección 5.3). Las manos deben lavarse con agua y jabón después de retirar el parche. En caso de contacto con los ojos o si los ojos se ponen rojos después de manipular el parche, lavar inmediatamente con abundante agua y acudir al médico si los síntomas no se resuelven. Los pacientes con peso corporal inferior a 50 kg pueden experimentar más reacciones adversas y pueden ser más propensos a descontinuar debido a reacciones adversas (ver sección 4.2). valorar con cuidado y seguimiento de estos pacientes para reacciones adversas (por ejemplo, náuseas o vómitos excesivos) y considerar la reducción de la dosis de mantenimiento a la h parche de 4,6 mg / 24 transdérmica si estas reacciones adversas se desarrollan. Insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática clínicamente significativa pueden experimentar reacciones adversas más recomendaciones de dosificación de acuerdo a la tolerancia individual debe ser seguido de cerca. Los pacientes con insuficiencia hepática grave no se han estudiado. Particular, se debe tener precaución en dosis a estos pacientes (ver secciones 4.2 y 5.2). 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No hay estudios específicos de interacción se han realizado con Exelon parches transdérmicos. Como inhibidor de la colinesterasa, rivastigmina puede exagerar los efectos de los relajantes musculares del tipo succinilcolina durante la anestesia. Se recomienda precaución al seleccionar los agentes anestésicos. ajuste de dosis o interrupción temporal del tratamiento pueden considerarse si es necesario. En vista de sus efectos farmacodinámicos y los posibles efectos aditivos, rivastigmina no deberá administrarse de forma concomitante con otras sustancias colinérgicas. La rivastigmina puede interferir con la actividad de los medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo oxibutinina, tolterodina). Los efectos aditivos que conducen a la bradicardia (que puede dar lugar a síncope) han sido reportados con el uso combinado de varios bloqueadores beta (incluyendo atenolol) y la rivastigmina. Se espera cardiovasculares betabloqueantes estar asociado con un mayor riesgo, pero los informes también han sido recibidos en pacientes que utilizan otros betabloqueantes. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se rivastigmina se combina con bloqueadores beta y también otros agentes bradicardia (III e. g.class agentes antiarrítmicos, antagonistas de los canales de calcio, glicósidos digitálicos, pilocarpina). Desde bradicardia constituye un factor de riesgo en la aparición de torsades de pointes, la combinación de rivastigmina con torsades de pointes inductores de medicamentos tales como antipsicóticos es decir, algunas fenotiazinas (clorpromazina, levomepromazina), benzamidas (sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, veralipride) , también puede ser necesaria la pimozida, haloperidol, droperidol, cisaprida, citalopram, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, metadona, pentamidina y Moxifloxacina debe observarse con precaución y monitorización clínica (ECG). No se observó ninguna interacción farmacocinética entre rivastigmina oral y digoxina, warfarina, diazepam o fluoxetina en estudios en voluntarios sanos. El aumento del tiempo de protrombina inducido por warfarina no se ve afectada por la administración de rivastigmina oral. No se observaron efectos adversos sobre la conducción cardíaca tras la administración concomitante de digoxina y rivastigmina oral. La administración concomitante de rivastigmina con medicamentos prescritos con frecuencia, tales como antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, centralmente antihipertensivos de acción, antagonistas del calcio, agentes inotrópicos, antianginosos, no esteroideos agentes anti-inflamatorios, estrógenos, analgésicos, benzodiacepinas y antihistamínicos, no se asoció con una alteración en la cinética de rivastigmina o un mayor riesgo de efectos adversos clínicamente relevantes. Debido a su metabolismo, las interacciones metabólicas con otros medicamentos parecen poco probables, aunque rivastigmina puede inhibir el metabolismo mediado por la butirilcolinesterasa de otras sustancias. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia En animales gestantes, rivastigmina y / o metabolitos atraviesan la placenta. No se sabe si esto se produce en los seres humanos. No existen datos clínicos sobre embarazos de riesgo están disponibles. En estudios peri / posnatales en ratas, se observó un incremento en el tiempo de gestación. La rivastigmina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. En animales, rivastigmina se excreta en la leche. No se sabe si rivastigmina se excreta en la leche humana. Por lo tanto, las mujeres pacientes tratadas con rivastigmina no deberán amamantar. No se observaron efectos adversos de rivastigmina sobre la fertilidad o la capacidad reproductora en ratas (ver sección 5.3). No se conocen los efectos de rivastigmina sobre la fertilidad humana. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducción o comprometer la capacidad de utilizar máquinas. Por otra parte, la rivastigmina puede provocar síncope o delirio. Como consecuencia de ello, la influencia de rivastigmina leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Por lo tanto, en pacientes con demencia tratados con rivastigmina, la capacidad de continuar conducir o manejar máquinas complejas debe ser evaluada en forma rutinaria por el médico tratante. 4.8 Reacciones adversas Resumen de las reacciones cutáneas en el lugar de la aplicación perfil de seguridad (por lo general leves a eritema en el lugar de aplicación moderada), son las reacciones adversas más frecuentes observadas con el uso de Exelon parche transdérmico. Las siguientes reacciones adversas más comunes son de naturaleza gastrointestinal incluyendo náuseas y vómitos. Las reacciones adversas de la Tabla 1 se enumeran según MedDRA órganos y sistemas y categoría de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención:. muy común (no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) Lista de reacciones adversas tabla en forma de tabla 1 muestra las reacciones adversas reportadas en 1.670 pacientes con Alzheimer demencia tratados en aleatorizado, doble ciego, placebo y los estudios clínicos controlados con tratamiento activo con Exelon parches transdérmicos para una duración de 24-48 semanas y de los datos posteriores a la comercialización Infecciones e infestaciones de aplicación reacciones cutáneas sitio (por ejemplo, eritema en el lugar de aplicación, prurito en el lugar de aplicación, edema en el lugar de aplicación, dermatitis sitio de aplicación. , lugar de aplicación irritación), astenia (por ejemplo, fatiga, astenia), pirexia, pérdida de peso en un estudio controlado de 24 semanas en pacientes japoneses, eritema en el lugar de aplicación, edema en el lugar de aplicación y prurito en el lugar de aplicación fueron reportados como. Descripción de las reacciones adversas seleccionadas cuando las dosis más altas que 13,3 mg / 24 h se utilizaron en la mencionada estudio controlado con placebo, insomnio y se observaron con mayor frecuencia insuficiencia cardiaca que con 13,3 mg / 24 h o placebo, lo que sugiere una relación dosis-efecto. Sin embargo, estos eventos no se producen a una frecuencia más alta con los parches de Exelon 13,3 mg / 24 h transdérmicos que con placebo. Las siguientes reacciones adversas que únicamente se han observado con Exelon en cápsulas y solución oral, no en estudios clínicos con Exelon parches transdérmicos: malestar, confusión, aumento de la sudoración (comunes) úlceras duodenales, la angina de pecho (raro) hemorragia gastrointestinal (muy raro) y algunos casos de vómitos graves se han asociado con ruptura del esófago (no conocida). En ensayos clínicos controlados, doble ciego, reacciones en el lugar de aplicación eran en su mayoría de leves a moderados en gravedad. La incidencia de reacciones cutáneas en el lugar de aplicación que provocaron la interrupción fue de 2,3 en los pacientes tratados con Exelon parches transdérmicos. La incidencia de reacciones cutáneas en el lugar de aplicación que provocaron la interrupción fue mayor en la población asiática con 4,9 y 8,4 en la población de China y Japón, respectivamente. En dos de 24 semanas, doble ciego, los ensayos clínicos controlados con placebo, reacciones en la piel se midieron en cada visita utilizando una escala de irritación cutánea. Cuando se observa en los pacientes tratados con Exelon parches transdérmicos, irritación de la piel era en su mayoría leves o de gravedad leve. Fue clasificado como grave en el 3,7 de los pacientes tratados con Exelon parches transdérmicos en un estudio japonés. La notificación de sospechas de reacciones adversas informar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales sanitarios para reportar cualquier sospecha de reacción adversa a través de la tarjeta amarilla en el Esquema: www. mhra. gov. uk/yellowcard. La mayoría de los casos de sobredosis accidental de rivastigmina oral no se han asociado con signos o síntomas clínicos y prácticamente todos los pacientes afectados siguieron tratamiento de rivastigmina 24 horas después de la sobredosis. la toxicidad colinérgica se ha reportado con síntomas muscarínicos que se observan con intoxicaciones moderadas tales como miosis, sofocos, trastornos digestivos, incluyendo dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea, bradicardia, broncoespasmo y aumento de las secreciones bronquiales, hiperhidrosis, micción involuntaria y / o la defecación, lagrimeo , hipotensión e hipersecreción salival. En casos más severos efectos nicotínicos podrían desarrollar tales como debilidad muscular, fasciculaciones, convulsiones y paro respiratorio con posible resultado de muerte. Además, ha habido casos posteriores a la comercialización de mareo, temblor, dolor de cabeza, somnolencia, confusión, alucinaciones, hipertensión y malestar general. La sobredosis con Exelon parche transdérmico resultantes del uso indebido / errores de dosificación (aplicación de múltiples parches a la vez) ha sido reportado en la fase de postcomercialización y raramente en los ensayos clínicos. A medida que la rivastigmina posee una semivida plasmática de alrededor de 3,4 horas, y una duración de la inhibición de la acetilcolinesterasa de aproximadamente 9 horas, se recomienda que en casos de sobredosificación asintomática todos Exelon parches transdérmicos deben retirarse inmediatamente y sin parche transdérmico aún debe ser aplicado para el próximas 24 horas. En sobredosis acompañados de náuseas y vómitos severos, el uso de antieméticos debe ser considerado. el tratamiento sintomático de otras reacciones adversas se debe administrar como sea necesario. En sobredosis masivas puede utilizarse atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg / kg de sulfato de atropina por vía intravenosa, con dosis posteriores en función de la respuesta clínica. No se recomienda el uso de escopolamina como antídoto. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Psicoanalépticos, los anticolinesterásicos, código ATC: N06DA03 rivastigmina es un inhibidor de la acetil - y butirilcolinesterasa de tipo carbamato, pensado para facilitar la neurotransmisión colinérgica por ralentización de la degradación de la acetilcolina liberada por neuronas colinérgicas funcionalmente intactas. Por lo tanto, la rivastigmina puede tener un efecto beneficioso sobre los déficits cognitivos colinérgicos mediada en la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer. Rivastigmina interactúa con sus enzimas diana mediante la formación de un complejo unido covalentemente que inactiva las enzimas temporalmente. En los hombres jóvenes sanos, una dosis oral de 3 mg disminuye la actividad de la acetilcolinesterasa (AChE) en el LCR en aproximadamente 40 dentro de las primeras 1,5 horas después de la administración. Actividad de la enzima vuelve a los niveles basales aproximadamente 9 horas después del efecto inhibidor máximo se ha logrado. En los pacientes con enfermedad de Alzheimer, la inhibición de la AChE en el LCR por la rivastigmina oral fue dependiente de la dosis de hasta 6 mg administrada dos veces al día, la dosis más alta probada. La inhibición de la actividad de butirilcolinesterasa en LCR en 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina oral fue similar a la inhibición de la actividad de la AChE. Los estudios clínicos en la enfermedad de Alzheimer la demencia La eficacia de Exelon parches transdérmicos en los pacientes con Alzheimer la demencia se ha demostrado en una de 24 semanas, doble ciego, estudio principal, controlado con placebo y su fase de extensión abierta y en un comparador 48 semanas, doble ciego estudiar. 24 semanas Pacientes estudio controlado con placebo que participan en el estudio controlado con placebo tuvieron un (Mini Examen del Estado Mental) puntuación MMSE de 10 Actividades de la Vida Diaria, una evaluación del cuidador responsable de las actividades de la vida diaria como la higiene personal, la alimentación, vestirse, tareas del hogar, tales como ir de compras, la retención de la capacidad de orientaciones en los alrededores, así como la participación en actividades relacionadas con las finanzas). Los resultados de 24 semanas para los tres instrumentos de evaluación se resumen en la Tabla 2. P0.05 versus placebo ITT: Intención de Tratar la última observación: la última observación realizada 1 ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal como covariable . Los cambios negativos ADAS-Cog indican una mejora. Los cambios positivos ADCS-ADL indican una mejora. 2 Basado en una prueba CMH (van prueba Elteren) de bloqueo para el país. puntajes ADCS-CGIC 4 indican una mejora. Los resultados de los respondedores clínicamente relevantes del estudio controlado con placebo de 24 semanas se proporcionan en la Tabla 3. mejoría clínicamente relevante fue definido a priori como una mejora de al menos 4 puntos en la ADAS-Cog, sin empeoramiento en la ADCS-GCIC, y sin empeoramiento en la ADCS-ADL. Los pacientes con respuesta clínicamente significativa () Exelon parches transdérmicos de 9,5 mg / 24 h Al menos 4 puntos de mejora en el ADAS-Cog, sin empeoramiento en ADCS - CGIC y ADCS-ADL valor de p frente a placebo versus placebo P0.05 Según lo sugerido por el modelado compartimental , 9,5 mg / 24 h parches transdérmicos exhibido exposición similar a la proporcionada por una dosis oral de 12 mg / día. 48 semanas controlado con comparador activo Estudio de los pacientes involucrados en el estudio controlado con comparador activo tuvieron una puntuación MMSE de referencia inicial de 10-24. El estudio fue diseñado para comparar la eficacia del parche transdérmico 13,3 mg / 24 h contra el parche transdérmico 9,5 mg / 24 h durante una fase de tratamiento doble ciego de 48 semanas en pacientes con enfermedad de Alzheimer que demostró el deterioro funcional y cognitivo después de una inicial de 24 -48 semanas de fase de tratamiento abierto mientras que en una dosis de mantenimiento de 9,5 mg / 24 h parche transdérmico. deterioro funcional fue evaluada por el investigador y el deterioro cognitivo se definió como una disminución en la puntuación del MMSE de Actividades Instrumentales de la Vida Diaria) que evaluaron las actividades instrumentales que incluyen las finanzas mantenimiento, preparación de comidas, compras, capacidad de orientaciones en los alrededores, la capacidad de dejarse desesperado. Los resultados de 48 semanas para los dos instrumentos de evaluación se resumen en la Tabla 4. intervalo de confianza IC. DLSm diferencia de los cuadrados mínimos. LOCF última observación realizada. puntuaciones de ADAS-cog: Una diferencia negativa en DLSm indica una mayor mejoría en Exelon 15 cm 2 en comparación con Exelon 10 cm 2. Puntuaciones ADCS-AIVD: A diferencia positiva en DLSm indica una mayor mejoría en Exelon 15 cm 2 en comparación con Exelon 10 cm 2. N es el número de pacientes con una evaluación al inicio del estudio (última evaluación en la fase inicial de etiqueta abierta) y con al menos 1 evaluación posterior a la línea de base (para la última observación realizada). El DLSm, IC 95, y el valor p se basan en una ANCOVA (análisis de covarianza) modelo ajustado por la puntuación del país y el valor basal ADAS-cog. Fuente: D2340-Estudio Tabla 11-6 y Tabla 11-7 La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido de la obligación de presentar los resultados de los estudios con Exelon en los diferentes grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la demencia de Alzheimer (ver sección 4.2 para obtener información sobre uso pediátrico). 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción de rivastigmina de Exelon parches transdérmicos es lento. Después de la primera dosis, las concentraciones plasmáticas detectables se observan después de un lapso de tiempo de 0,5-1 horas. Cmax se alcanza después de 10-16 horas. Después del pico, las concentraciones plasmáticas disminuyen lentamente durante el resto del período de 24 horas de aplicación. Con la dosificación múltiple (por ejemplo, en estado estacionario), después de que el parche transdérmico anterior se reemplaza con uno nuevo, las concentraciones plasmáticas inicialmente disminuyen lentamente durante unos 40 minutos en promedio, hasta que la absorción desde el parche transdérmico recién aplicado se convierte en más rápido que la eliminación, y plasma los niveles comienzan a elevarse de nuevo para alcanzar un nuevo pico a aproximadamente 8 horas. En estado estacionario, los niveles valle son de aproximadamente 50 de los niveles máximos, en contraste con la administración oral, con la que las concentraciones se caen prácticamente a cero entre las dosis. Aunque menos pronunciado que con la formulación oral, la exposición a la rivastigmina (Cmax y AUC) aumentado en-proporcionalmente por un factor de 2,6 y 4,9 cuando la escalada de 4,6 mg / 24 h a 9,5 mg / 24 h y a 13,3 mg / 24 h , respectivamente. El índice de fluctuación (FI), una medida de la diferencia relativa entre las concentraciones máximas y mínimas ((C máx - C min) / C promedio), fue de 0,58 por Exelon 4,6 mg / 24 h parches transdérmicos, 0,77 para Exelon 9,5 mg / 24 h parches transdérmicos y 0,72 para Exelon 13,3 mg / 24 h parches transdérmicos, demostrando así una fluctuación mucho menor entre las concentraciones mínimas y máximas que para la formulación oral (FI 3,96 (6 mg / día) y 4,15 (12 mg / día)). La dosis de rivastigmina liberado del parche transdérmico de más de 24 horas (mg / 24 h) no puede equipararse directamente con la cantidad (mg) de rivastigmina contenida en una cápsula con respecto a la concentración de plasma producido más de 24 horas. La dosis única variabilidad interindividual de los parámetros farmacocinéticos rivastigmina (normalizado a la dosis / kg de peso corporal) fue de 43 (C max) y 49 (AUC 0-24 h) después de la administración transdérmica frente al 74 y 103, respectivamente, después de la forma oral. La variabilidad entre pacientes en un estudio de estado estacionario en la enfermedad de Alzheimer demencia fue a lo sumo 45 (C max) y 43 (0-24 h AUC) después del uso del parche transdérmico, y 71 y 73, respectivamente, después de la administración de la forma oral . Se observó una relación entre la exposición a la sustancia activa en el estado estacionario (rivastigmina y metabolito NAP226-90) y el peso corporal en los pacientes con demencia de Alzheimer. En comparación con un paciente con un peso corporal de 65 kg, las concentraciones en estado estacionario de rivastigmina en un paciente con un peso corporal de 35 kg sería de aproximadamente el doble, mientras que para un paciente con un peso corporal de 100 kg sería de aproximadamente reducen a la mitad las concentraciones . El efecto del peso en la exposición sustancia activa se recomienda una especial atención a los pacientes con muy bajo peso corporal durante el ajuste de dosis (ver sección 4.4). La exposición (AUC 30 inferior cuando se aplica en el abdomen o en el muslo. No se observó acumulación relevante de rivastigmina o del metabolito NAP226-90 en el plasma en pacientes con enfermedad de Alzheimer, excepto que los niveles plasmáticos fueron más altos en el segundo día de la terapia parche transdérmico que en la primera. la rivastigmina se une débilmente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente 40). atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y tiene un volumen de distribución aparente en el intervalo de 1,8-2,7 l / kg. rivastigmina es metabolizado rápida e intensamente con una aparente vida media de eliminación en plasma de aproximadamente 3,4 horas después de la retirada del parche transdérmico. la eliminación fue la tasa de absorción limitada (cinética flip-flop), lo que explica el tiempo t 10). Con base en estudios in vitro, no se espera ninguna interacción farmacocinética con medicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo siguientes: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 / 5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, o CYP2B6. Basado en la evidencia de estudios en animales, las isoenzimas principales del citocromo P450 están mínimamente implicadas en el metabolismo de la rivastigmina. El aclaramiento plasmático total de rivastigmina fue de aproximadamente 130 litros / h después de una dosis intravenosa de 0,2 mg y disminuyó a 70 litros / h después de una dosis intravenosa de 2,7 mg, lo cual es consistente con la no lineal, la sobre-proporcionales farmacocinética de rivastigmina debido a la saturación su eliminación. La relación de las AUC metabolito a padre fue de 0,7 después de la administración parche transdérmico frente a 3,5 después de la administración oral, lo que indica que el metabolismo mucho menos se produjo después de la dermis en comparación con el tratamiento oral. Menos NAP226-90 se forma después de la aplicación del parche transdérmico, presumiblemente a causa de la falta de metabolismo presistémico (hepática de primer paso), en contraste con la administración oral. rivastigmina inalterada se encuentra en pequeñas cantidades en la orina excreción renal de los metabolitos es la principal vía de eliminación después de la administración parche transdérmico. Después de la administración por vía oral de 14 C-rivastigmina, la eliminación renal fue rápida y prácticamente completa (90) dentro de las 24 horas. Menos de 1 de la dosis administrada se excreta en las heces. Un análisis farmacocinético de la población demostró que el uso de la nicotina aumenta el aclaramiento oral de rivastigmina por 23 en los pacientes con enfermedad de Alzheimer (fumadores N75 y 549 no fumadores) después de dosis orales de las cápsulas de rivastigmina para un máximo de 12 mg / día. No todos los envases pueden estar comercializados.
